Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

      Комментарии к записи Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций отключены

В результате генных мутаций изменяется смысл биологической информации. Последствия этого могут быть двоякого рода. В условиях обитания, изменяющихся незначительно, новая информация обычно снижает выживаемость. При резкой смене условий существования, при освоении новой экологической ниши наличие разнообразной информации полезно. В связи с этим интенсивность мутационного процесса в природных условиях поддерживается на уровне, не вызывающем катастрофического снижения жизнеспособности вида.

1. .Особенности функционирования ДНК-полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, а также осуществляющей самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с редактирующей эндонуклеазой.

2. Репарация структуры ДНК.

3. Вырожденность генетического кода. Решением этой задачи служит триплетность биологического кода, которая допускает минимальное число замен внутри триплета, ведущих к искажению информации. Так, 64% замен третьего нуклеотида в триплетах не дает изменения их смыслового значения. Правда, замены второго нуклеотида в 100% приводят к искажению смысла триплета.

4. Фактором защиты против неблагоприятных последствий генных мутаций служит парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток эукариот. Парность аллелей генов препятствует фенотипическому проявлению мутаций, если они имеют рецессивный характер.

5. Определенный вклад в снижение вредных последствий генных мутаций вносит явление экстракопирования генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. Оно заключается в наличии в генотипе нескольких десятков, а иногда и сотен идентичных копий таких генов. Примером могут служить гены рРНК, тРНК, гистоновых белков, без которых жизнедеятельность любой клетки невозможна. При наличии экстракопий мутационное изменение в одном или даже нескольких одинаковых генах не ведет к катастрофическим для клетки последствиям. Копий, остающихся неизменными, вполне достаточно, чтобы обеспечить нормальное функционирование.

6.Существенное значение имеет также функциональная неравнозначность замен аминокислот в полипептиде. Если новая и сменяемая аминокислоты сходны по физико-химическим свойствам, изменения третичной структуры и биологических свойств белка незначительны. Так, мутантные гемоглобины HbS и НЬС человека отличаются от нормального гемоглобина НЬА заменой в 6-м положении р-цепи глутаминовой кислоты соответственно на валин или лизин. Первая замена резко изменяет свойства гемоглобина и приводит к развитию тяжелого заболевания — серповидно-клеточной анемии. При второй замене свойства гемоглобина изменяются в гораздо меньшей степени. Причиной этих различий является то, что глутаминовая кислота и лизин проявляют сходные гидрофильные свойства, тогда как валин — это гидрофобная аминокислота.

Таким образом, перечисленные механизмы способствуют сохранению отобранных в ходе эволюции генов и одновременно накоплению в генофонде популяции различных их аллелей, формируя резерв наследственной изменчивости. Последний определяет высокую эволюционную пластичность популяции, т.е. способность выживать в разнообразных условиях.

Хромосомные мутации

В основе изменения структуры хромосомы, как правило, лежит первоначальное нарушение ее целостности — разрывы, которые сопровождаются различными перестройками, называемыми хромосомными мутациями или аберрациями.

В результате аберраций, при котором хромосомы обмениваются неравноценным генетическим материалом, появляются новые группы сцепления:

1. С изменением числа генов в группе сцепления:

— делеции — там где отдельные участки выпадают;

— дупликации — там где отдельные участкиудваиваются (рис. 3.57).

2. С изменением локализации генов:

— инверсия — нарушение целостности хромосомы может сопровождаться поворотом ее участка, находящегося между двумя разрывами, на 180°. Происходит под влиянием различных мутагенных факторов, главным образом физических (ионизирующего и других видов излучения), некоторых химических соединений, вирусов (рис. 3.57);

— транслокация – когда фрагмент хромосомы, отделившийся от нее при разрыве, может быть утрачен клеткой при очередном митозе, если он не имеет центромеры:

1) реципрокная транслокация — две поврежденные негомологичные хромосомы взаимно обмениваются оторвавшимися участками (рис. 3.57);

2) транспозиция — присоединение фрагмента к своей же хромосоме, но в новом месте —(рис. 3.57).

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 3.57. Виды хромосомных перестроек

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 3.58. Изменение формы хромосом

в результате перицентрических инверсий

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 3.59. Образование кольцевых (I) и полицентрических (II) хромосом

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 3.60. Хромосомные перестройки, связанные с центрическим слиянием или разделением хромосом являются причиной изменения числа хромосом в кариотипе

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 3.61. Петля, образующаяся при конъюгации гомологичных хромосом, которые несут неравноценный наследственный материал в соответствующих участках в результате хромосомной перестройки

Геномные мутации

Причиной структурных изменений генома может быть нарушение тех процессов, которые в норме обеспечивают его устойчивость, в первую очередь процессов, протекающих в мейозе.

Нарушение расхождения бивалентов в анафазе I мейоза является причиной изменения количества хромосом в гаплоидном наборе гамет.

Нерасхождение отдельного бивалента приводит к появлению одной гаметы, лишенной данной хромосомы, и другой, имеющей эту группу сцепления в двойном количестве (рис. 3.76). Такое нерасхождение хромосом в мейозе может затрагивать любую из 23 пар хромосом (см. таблицу – следствия).

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Оплодотворение таких гамет нормальными половыми клетками приводит к появлению особей, в кариотипе которых изменено общее число хромосом за счет уменьшения (моносомия – 2n-1) или увеличения (трисомия – 2n+1) числа отдельных хромосом. Нарушения структуры генома, заключающиеся в изменении количества отдельных хромосом, называют анэуплоидией (некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом: 2n+1; 2n+2; 2n-1 и т.д.).

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 3.76. Нарушение расхождения отдельных бивалентов (1, 2, 3) в мейозе

как причина возникновения анэуплоидий:

А — метафаза 1 мейоза; Б — образование аномальных гамет в результате нарушения расхождения 3-го бивалента в анафазе I мейоза; В — оплодотворение аномальных гамет нормальными гаметами другого пола; Г — образование зигот с анэуплоидным кариотипом (моносомия или трисомия по 3-й хромосоме)

В том случае, если в целом повреждается механизм распределения гомологичных хромосом между полюсами веретена (что наблюдается при его разрушении), клетка остается неразделившейся. Во второе деление мейоза она вступает не гаплоидной, а диплоидной. Из нее образуются диплоидные гаметы. Оплодотворение таких гамет приводит к образованию триплоидных организмов. Увеличение в кариотипе зиготы числа наборов хромосом называют полиплоидией (число наборов хромосом в кариотипе отличается от двух: 3n, 4n и т.д.)

Изучение процессов мутагенеза обнаружило, что отдельные гены человека могут изменять свою структуру с частотой, соизмеримой с таковой у других живых организмов (10-5—10-6 на один ген на поколение). Правда, в силу социальности человек создает в ходе своей деятельности новую среду с более высокими дозами и более широким спектром мутагенов, что не может не сказываться на интенсивности мутационного процесса в наследственном материале не только человечества, но и других видов живых организмов.

Возникающие соматические мутации являются причиной появления злокачественных новообразований.

Причиной злокачественного разрастания ткани могут быть также нарушение митоза и неравноценное распределение хромосом между дочерними клетками с возникновением анэуплоидий или хромосомных аберраций. Это вызывает либо гибель клеток, либо приводит к появлению клонов, способных к неконтролируемому росту. В злокачественных образованиях обычно встречаются субклоны, имеющие разные кариотипы, что свидетельствует о множественных аномалиях митоза в клетках опухолей.

Хромосомные перестройки и геномные мутации приводят к выраженным отклонениям в развитии и часто являются причиной гибели организма на разных стадиях его онтогенеза, обычно в раннем эмбриогенезе. В значительной степени именно этими мутациями определяется высокий процент (15%) прерывания диагностированных беременностей.

Триплоидии плода, как правило, приводят к прерыванию беременности на ранних стадиях, однако описано очень небольшое число случаев живорождения триплоидов.

Анэуплоидия по разным хромосомам встречается как в материале абортусов, так и у рожденных детей. Некоторые анэуплоидий несовместимы с жизнью. Так, трисомия по 16-й хромосоме обнаруживается только в материале абортусов.

В то же время у человека известны синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом, характеризующиеся разной степенью жизнеспособности.

Частота встречаемости наследственных заболеваний (по данным Научного комитета ООН по действию радиации за 1988г):

— частота естественно встречающихся хромосомных болезней, связанных с аберрациями хромосом – 400 случаев на 1 млн новорожденных;

— наследственные геномные болезни (с изменением числа хромосом) встречаются с частотой 3400 случаев на 1 млн новорожденных (0,38% новорожденных).

Приведем примеры наследственных болезней, которые позволяют оценить в некоторой степени тяжесть генетического груза человечества и сложность организации генома человека.

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.3. Синдром трисомии 21 (синдром Дауна).

А — внешний вид больного; Б — кариотип больного

Наиболее частым хромосомным заболеванием у человека является синдром Дауна, обусловленный три-сомией по 21-й хромосоме, встречающийся с частотой 1—2 на 1000 (рис. 4.3). Примерно в 60% случаев трисомия 21 является причиной гибели плода, около 30% родившихся умирает на первом году жизни. Еще 46% не переживает Злетний рубеж, однако иногда люди с синдромом Дауна доживают до значительного возраста (рис. 4.4), хотя в целом продолжительность их жизни сокращена. Применение эффективных противомикробных препаратов позволяет несколько увеличить продолжительность жизни таких больных. Трисомия 21 может быть результатом случайного нерасхождения гомологичных хромосом в мейозе.

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.4. Женщина с синдромом Дауна в возрасте 38 лет

Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую —21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому (рис. 4.5).

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.5. Кариотип при транслокационном синдроме Дауна

(одна 21-я хромосома присоединена к 15-й хромосоме — указано стрелкой)

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.6. Синдром трисомии 13 (синдром Патау).

А — внешний вид больного; Б — кариотип больного с трисомией в группе D:

I — аномалии лица, II — двусторонняя полисиндактилия стоп

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.7. Синдром трисомии 18 (синдром Эдвардса). А — внешний вид больного; Б — кариотип больного при трисомии в группе Е:

I — черепно-лицевые аномалии, II — характерное расположение пальцев на кистях больного

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Среди других аутосомных трисомий известны трисомии по 13-й хромосоме — Синдром Патау (рис. 4.6), а также по 18-й хромосоме — синдром Эдвардса (рис. 4.7), при которых жизнеспособность новорожденных резко снижена. Они гибнут в первые месяцы жизни из-за множественных пороков развития. Применение методов дифференциального окрашивания хромосом позволило открыть три новых синдрома, обусловленных трисомиями по 8, 9 и 22-й хромосомам, при которых также наблюдаются тяжелые комплексные пороки развития (рис. 4.8).

Достаточно часто у человека встречаются анэуплоидии по половым хромосомам (рис. 4.9—4.11). В отличие от анэуплоидии по аутосомам дефекты умственного развития у больных выражены не столь отчетливо, у многих оно в пределах нормы, а иногда даже выше среднего. Вместе с тем у них постоянно наблюдаются нарушения развития половых органов и гормонозависимого роста тела. Реже встречаются пороки развития других систем. Относительно благоприятные последствия увеличения числа Х-хромосом, видимо, связаны с возможностью компенсации дозы соответствующих генов благодаря естественной генетической инактивации этих хромосом, а также мозаичному характеру такой инактивации.

Среди анэуплоидных синдромов по половым хромосомам моносомия Х (ХО) (синдром Шерешевского — Тернера) встречается много реже, чем трисомия X, синдром Клайнфельтера (XXY, XXXY), а также XYY, что указывает на наличие сильного отбора против гамет, не содержащих половых хромосом, или против зигот ХО. Это предположение подтверждается достаточно часто наблюдаемой моносомией Х среди спонтанно абортированных зародышей. В связи с этим допускается, что выжившие зиготы ХО являются результатом не мейотического, а митотического нерасхождения, или утраты Х-хромосомы на ранних стадиях развития (см. рис. 4.9). Моносомии YO у человека не обнаружено.

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.9. Синдром моносомии Х (ХО-синдром, синдром Шерешерского — Тернера).

А — внешний вид больной; Б — кариотип женщины с синдромом ХО:

I — выраженная трапециевидная шейная складка, широкая грудная клетка, широко расставленные, слаборазвитые соски молочных желез,

II — характерные лимфатические отеки на ногах

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.10. Кариотип женщины с синдромом трисомии Х

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.11. Синдром Клайнфельтера. А —внешний вид больного (характерен высокий рост, непропорционально длинные конечности); Б—кариотип больного (XXY)

Организмы с анэуплоидией по половым хромосомам при наличии Y-хромосомы развиваются по мужскому типу и фенотипически дают синдром Клайнфельтера (рис. 4.11). Это является еще одним свидетельством в пользу расположения фактора, определяющего мужской тип развития в Y-хромосоме.

При транслокации длинного плеча 22-й хромосомы на 9-ю развивается хронический миелолейкоз.

При делении короткого плеча 5-й хромосомы развивается синдром кошачьего крика, при котором наблюдаются общее отставание в развитии, низкая масса при рождении, лунообразное лицо с широко расставленными глазами и характерный плач ребенка, напоминающий кошачье мяукание, причиной которого является недоразвитие гортани (рис. 4.12).

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Механизмы, снижающие неблагоприятный эффект генных мутаций

Рис. 4.12. Синдром хромосомы 5р (синдром кошачьего крика).

А — внешний вид больного; Б — деления короткого плеча 5-й хромосы

У носителей некоторых перицентрических инверсий нередко наблюдаются аномалии в виде умственной отсталости той или иной степени и пороков развития. Довольно часто такие перестройки наблюдаются в 9-й хромосоме человека, однако они существенно не влияют на развитие организма.

Таким образом, нарушение наследственной программы организма, развивающегося из аномальных гамет, или мозаицизм его клеток, связанный с соматическими мутациями, являются причиной либо гибели организма, либо более или менее выраженного снижения его жизнеспособности.

Дополнительные материалы:

Виды мутаций. Генные мутации


Похожие статьи: